Im Jahre 1901 fiel dem österreichischen Pathologen und späteren Nobelpreisträger Karl Landsteiner bei Experimenten mit Blut auf, dass das Blut verschiedener Menschen verklumpt, wenn man es miteinander vermischt. Dieses sogenannte Agglutinieren beruht darauf, dass jeder Mensch ganz bestimmte Blutgruppenmerkmale besitzt, die untereinander nicht alle kompatibel sind.
Beim Vermischen von roten Blutkörperchen einer Blutgruppe mit dem Blutplasma der anderen Blutgruppe stellte er fest, dass es zur Verklumpung (= Agglutination) kam. Daraus schloss er, dass es im Blutplasma Antikörper geben müsste, die mit den Antigenen fremder roter Blutkörperchen reagieren, mit den Oberflächenmerkmalen eigener Blutkörperchen aber nicht ("Landsteiner Regel").
Landsteiner entdeckte, dass rote Blutkörperchen verschiedene Oberflächeneigenschaften haben können, die vom Körper als fremd erkannt werden können. Er fand zwei verschiedene Antigene, die er A und B nannte. Da die Antigene A und B sowohl einzeln, gemeinsam oder gar nicht vorhanden sein können, schloss er daraus auf die Existenz von vier Blutgruppen: A, B, AB und C, das später 0 genannt wurde.
Menschen mit der Blutgruppe A haben das Antigen A und Antikörper gegen die Blutgruppe B, während Menschen mit der Blutgruppe B das Antigen B und Antikörper gegen die Blutgruppe A besitzen. Menschen mit der Blutgruppe AB haben Antigene für A und B, jedoch keine Antikörper, da sie auf die Antigene reagieren würden. Die Blutgruppe O hingegen besitzt weder Antigen A noch Antigen B, jedoch werden Antikörper gegen A und B produziert.
Basierend auf dieser Entdeckung wurde 1907 die erste erfolgreiche Bluttransfusion durchgeführt.
Eine wichtige Rolle spielt der Rhesusfaktor bei der Bluttransfusion. Rhesus negatives Blut kann man unbeschadet einem Rhesus positiven Patienten übertragen, nicht jedoch umgekehrt. Wird einem Rhesus negativen Empfänger Rhesus positives Blut übertragen können sich Antikörper gegen die roten Blutkörperchen des Spenderbluts bilden, die bei späteren, weiteren Bluttransfusionen zu großen Problemen führen können. Dies muss besonders bei Transfusionen von Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter und bei Kindern vermieden werden.
Besonders schwere Folgen kann der Rhesusfaktor vor allem bei Schwangerschaften haben: Wenn eine Rhesus-negative Frau mit einem Rhesus-positiven Kind schwanger ist, kann während der Geburt Rhesus-positives Blut in den Kreislauf der Mutter gelangen. Daraufhin bilden sich im Blut der Rhesus-negativen Frau Antikörper gegen das Antigen D.
Dies birgt bei der zweiten Schwangerschaft mit einem Rhesus-positiven Kind die Gefahr, dass D-Antikörper in den kindlichen Blutkreislauf gelangen und dessen lebensnotwendige rote Blutkörperchen zerstören.
Diese Folgen kann man verhindern, wenn der Rhesus-negativen Mutter D-Antikörper während der Schwangerschaft und unmittelbar nach der Geburt eines Rhesus-positiven Kindes verabreicht werden, die die Rhesusfaktoren des Kindes abfangen und die eigene Produktion von Antikörpern gegen die Rhesusfaktoren des Kindes somit verhindern.